人体の脂肪組織は、単なる「エネルギー貯蔵庫」ではありません。まるで洗練された指揮者のように、ホルモン分泌と代謝バランスを調節しながら、驚くべき適応力を発揮しています。中年期になると、特に男性は、静かに増え続けるウエスト周りを気にし始め、腹部の脂肪蓄積が顕著になります。内臓脂肪の増加は、体型を歪めるだけでなく、糖尿病や心血管疾患といった代謝疾患とも深く関連しています。脂肪蓄積には、主に二つのメカニズムがあります。一つは既存の脂肪細胞の体積増加、もう一つは新たな脂肪細胞の生成です。しかし、中年期に太りやすくなる根本的な理由は、長い間未解明のままでした。
この謎を解明するため、王氏らは独創的な実験を行い、中年マウスの脂肪組織を詳細に研究しました。研究者らは、12ヶ月齢の雄マウスが、主に内臓脂肪組織の大幅な増加により、体重が著しく増加したのに対し、雌マウスは比較的緩やかな体重増加を示したことを発見した。研究チームは、系統追跡技術を用いて驚くべき現象を観察した。若いマウスの脂肪細胞の再生が緩やかなのに対し、中年期の雄マウスの内臓脂肪組織では、脂肪細胞の80%以上が新たに生成されたものだった。この大量の脂肪生成は、細胞肥大、内臓脂肪の増加、エネルギー消費の低下、インスリン抵抗性といった問題を伴い、中年期肥満の複雑な様相を呈している。
さらに興味深いのは、これらの新たな脂肪細胞がどこから来るのかということである。研究者らは、中年期マウスの脂肪前駆細胞（APC）を若いマウスに移植し、3次元解析技術を用いてその挙動を追跡した。その結果は予想外のものでした。中年期マウスのAPCの生成能力は、若いマウスの同様の細胞をはるかに上回り、自己増殖と分化の強い能力を示していることが示された。これは、中年期の脂肪細胞の「活力」が外部環境によって駆動されるのではなく、細胞自身の才能によるものであることを示しています。さらに、研究チームは単一細胞RNAの配列解析により、中年期のマウスとヒトの脂肪組織に豊富に存在する新しいタイプの前駆脂肪細胞を発見し、CP-Aと名付けました。
CP-A細胞は脂肪組織の「若返り因子」のような存在です。マウスの数は生後約9ヶ月齢から増加し始め、12ヶ月齢でピークに達し、18ヶ月齢で急激に減少します。これらの細胞は急速に増殖するだけでなく、成熟脂肪細胞へと効率的に分化することで、実験シャーレ内および生体内の両方で優れた機能を発揮します。例えば、移植実験において、CP-A細胞は短期間で大量の新しい脂肪細胞を生成することができ、脂肪組織の「効率的な工場」となっています。
本研究では、CP-A細胞の活性が白血病阻害因子受容体（LIFR）シグナル伝達に依存するという重要なメカニズムも明らかにしました。実験では、薬剤または遺伝学的手法によってLIFRを阻害することで、CP-Aの脂肪形成能力は著しく阻害されましたが、若いAPCの生成プロセスには影響がありませんでした。これは、LIFRシグナルがCP-A特有の「スイッチ」であることを示唆しています。さらに興味深いのは、LIFR阻害剤の長期使用により、中年マウスの内臓脂肪の増加を効果的に抑制できることであり、将来の抗肥満療法開発の方向性を示す可能性を示唆しています。
本研究は、脂肪細胞の再生能力は加齢とともに低下するという従来の見解を覆すものです。しかし、真実は正反対です。中年APCは、加齢とともに機能が低下する他の成体幹細胞とは対照的に、並外れた活力を示しています。特に注目すべきは、この脂肪形成のピークは雄マウスの内臓脂肪組織で主に発生し、中年期から早期老化期に集中していることです。これは性別、部位、時期の特異性を示しています。
本研究は、細胞系譜追跡、移植解析、単一細胞シーケンス解析を統合することで、中年期における脂肪蓄積の細胞メカニズムを解明するだけでなく、代謝疾患の病態理解に新たな視点を提供します。CP-A細胞の発見とLIFRシグナル伝達の特異的な役割は、肥満関連疾患の予防と治療への新たな希望をもたらしました。将来的には、これらの「活性因子」を正確に標的とすることで、中年期における健康的な体型を維持し、より健康な老後へと導くことが期待されます。